Šajā rakstā jūs uzzināsiet par daļēju dopamīna agonismu. Šo efektu vislabāk ilustrē Abilify (aripiprazols) un Rexulti (breksipiprazols). Šie otrās paaudzes antipsihotiskie / netipiskie neiroleptiķi atšķiras no visiem pārējiem netipiskajiem antipsihotiskajiem līdzekļiem atšķirīga darbības mehānisma dēļ.
Kā aripiprazols atšķiras?
Lielākā daļa otrās paaudzes (netipisko) antipsihotisko līdzekļu bloķē D-2 (dopamīna-2) receptorus, bet parasti vienlīdz tikpat daudz bloķē 5HT-2a (serotonīna-2a) receptorus). Otrās paaudzes antipsihotiskie līdzekļi, piemēram, risperidons, ziprasidons un paliperidons, visi ir spēcīgi dopamīna D2 receptoru antagonisti, savukārt klozapīns un kvetiapīns ir vāji D2 antagonisti.
Atkarībā no endogēnā dopamīna līmeņa un signāla stāvokļa aripiprazols var darboties kā pilnīgs antagonists, mērens antagonists vai daļējs dopamīna D2 receptoru (D2R) agonists, kas atbilst apgalvotajai neobjektīvajai ligandu farmakoloģijai.
Aripiprazola efektivitāti galvenokārt var attiecināt uz šo daļēja agonisma / antagonisma kombināciju pie D2R un serotonīna 5-HT1A receptoriem, kā arī antagonismu pret serotonīna 5-HT2A receptoriem.
Kāpēc aripiprazols tiek klasificēts kā netipisks?
Iemesls ir aripiprazols klīniskā darbība: tā risks noteiktām neiroloģiskām nelabvēlīgām sekām, piemēram, akūtas muskuļu stīvuma (distonijas) vai piespiedu patoloģisku kustību traucējumu (diskinēzijas) epizodēm, ir mazs, un tas to atzīst par netipisku; pretstatā antipsihotiskiem līdzekļiem, kuriem ir augsts šāda veida nelabvēlīgas ietekmes risks, kas tiek klasificēti kā tipiski.
Aripiprazols ir dopamīna daļējais agonists, atšķirībā no dopamīna antagonistiem vai blokatoriem, tāpat kā lielākā daļa pirmās paaudzes antipsihotisko līdzekļu.
Dopamīna antagonisms
Dopamīns ir viens no neirotransmiteriem, kas atrodas sinaptiskās telpas līmenī, starp neironiem. Dopamīns tiek atbrīvots sinaptiskajā telpā no pūslīšiem, kas izvietoti pirms sinaptiskā neironā, pēc tam saistās ar dopamīna receptoriem postsinaptiskā neirona līmenī. Iedomājieties to kā atslēgu un slēdzenes veida efektu, kur dopamīna receptori ir slēdzenes, kas atveras, kad dopamīna “atslēga” nonāk slēdzenē.
Viena no šizofrēnijas hipotēzēm ir tā, ka noteiktās smadzeņu daļās sinapsē ir pārāk daudz dopamīna. Tiek uzskatīts, ka pozitīvie šizofrēnijas simptomi ir visu šo “papildu” dopamīna molekulu saistīšanās ar dopamīna receptoriem rezultāts.
Dopamīna antagonisti saistās ar dopamīna receptoriem, tādējādi bloķējot dopamīna saistīšanos. Un bez atbilstošās atslēgas, t.i., dopamīna, slēdzene neatveras; citiem vārdiem sakot, tā kā dopamīna pārpalikuma problēma tiek koriģēta sinapses līmenī, no tā nav sliktu seku (pozitīvu simptomu).
Tomēr problēma ir tā, ka dopamīna blokāde notiek visā smadzenēs, savukārt šizofrēnijas dopamīna pārpalikums ir ierobežots ar noteiktām smadzeņu daļām. Turklāt šizofrēnijas gadījumā, lai gan dažas smadzeņu daļas ir pakļautas dopamīna pārmērībai, citām daļām faktiski ir dopamīna deficīts.
Dopamīna antagonisti ne tikai bloķē receptorus vietās, kur tā ir pārāk daudz, bet arī vietās, kur nepietiek dopamīna.
Tāpēc, lai arī šie medikamenti ir efektīvi pozitīvu simptomu dēļ, jo smadzeņu reģionos ir bloķēti receptori, kuros ir pārāk daudz dopamīna, tie palielina negatīvos simptomus, kognitīvos jautājumus, kā arī parkinsonisma risku pacientiem, kuri tos lieto, sakarā ar to bloķēšanu. dopamīns smadzeņu reģionos, kur ir pārāk maz dopamīna. Iespējamais šīs problēmas risinājums ir daļēju agonistu izmantošana.
Dopamīna daļēji agonisti
Daļējs dopamīna agonists ir molekula, kas saistās ar receptoru un daļēji to aktivizē. Padomājiet par to kā atslēgu, kas sava veida iekļaujas slēdzenē, lai durvis varētu izkustināt, bet ne pilnībā atvērt.
Daļēja dopamīna agonista iedarbība ir mazāka nekā pilnīga dopamīna iedarbība, bet vairāk nekā pilnīga iedarbības trūkums, kas notiek, kad receptori ir pilnībā bloķēti. Citiem vārdiem sakot, daļēja ietekme.
Šis daļējais efekts nozīmē, ka tad, ja ap aripiprazolu (dopamīna daļējais agonists) ir pārāk daudz dopamīna, dopamīna vietu uz receptoriem uzņemot un tikai daļēji aktivizējot, faktiski tiks samazināta dopamīna pārpalikuma ietekme.
Tas arī nozīmē, ka situācijās, kad dopamīna ir pārāk maz, lai aktivizētu visus pieejamos receptorus, aripiprazols faktiski saistīsies ar neaizņemtajiem receptoriem, un tā ietekme, pat ja tā ir tikai daļēja, tagad tiek pievienota dopamīna efektam sinapsē, lai neto no dopamīna atņemtas sinapses dopamīnerģiskā iedarbība.
Rezumējot, aripiprazols kā daļējs dopamīna agonists darbojas kā dopamīna iedarbības modulators. Ja tas ir klāt, tas mazina gan dopamīna pārpalikuma (samazinot dopamīna darbību, kad tā ir pārāk daudz), gan deficīta (palielinot dopamīna darbību, kad tā ir pārāk maz) sekas.